Genes
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17 de agosto de 2005

Norma Devine, Editora

El miércoles 17 de agosto de 2005, el Dr. Jeff Henderer, un especialista en glaucoma del Wills y el grupo de discusión en glaucoma conversaron sobre “Genes”.

Moderador: Dr. Henderer: ¿Han hecho progresos los investigadores sobre la genética del glaucoma?

Dr. Jeff Henderer: Resulta que el glaucoma es heredado en algún grado. Hasta la fecha, se han identificado nueve regiones del ADN que albergan genes asociados con el glaucoma de ángulo abierto, la forma más común. Se han identificado los genes causantes de enfermedad para tres de esas nueve regiones: miocilina, optineurina y WDR36.

P: ¿Son difíciles de hacer esos estudios?

Dr. Jeff Henderer: Sí. Por ejemplo, el estudio WDR36 involucra un gran número de pacientes en una familia, analizar su sangre para determinar si los afectados tienen un gen particular y luego comparar ese gen con una muestra normal para ver si es una mutación real.

P: ¿Puede explicar qué es un gen?

Dr. Jeff Henderer: Un gen es un área de ADN en un cromosoma que contiene información que eventualmente se transformará en una proteína, que realizará alguna función en una célula.

P: ¿En qué cromosomas están esos genes?

Dr. Jeff Henderer: El más reciente está en el cromosoma 5. La mutación de la miocilina está en el cromosoma 1, la del infantil en el cromosoma 2 y la del pigmentario está en el cromosoma 7.

P: ¿Para qué servirá la información sobre genes?

Dr. Jeff Henderer: Creo que la información sobre genes puede ser útil de dos maneras. Primero, usted (o su hijo) puede ser analizado para determinar si está presente el gen. Esto puede ayudar a identificar a personas en riesgo. Segundo, al parecer, algunos genotipos tienen mayor posibilidad de responder a ciertos tipos de medicamentos. Esto permitirá un tratamiento más efectivo.

Moderador: ¿Se conoce la diferencia entre estos genes y su función en relación al glaucoma?

Dr. Jeff Henderer: No se sabe claramente cómo la mutación conduce a la enfermedad. Por ejemplo, el producto proteico de un gen de glaucoma identificado hasta el momento es la proteína miocilina. Nadie sabe cómo este defecto produce glaucoma, y dado que sólo el 4% de los adultos con glaucoma de ángulo abierto tienen esta mutación, no está claro que este sea el mecanismo. Seguramente hay más causas que aún no conocemos.

P: Hace algunos años tuvimos una charla con el Dr. George Spaeth que se interrumpió por una tormenta o por problemas computacionales. No me quedó claro en ese momento si el o los genes actúan al predisponer a una PIO (presión intraocular) alta o a otros factores de riesgo, o predisponiendo directamente al daño del nervio óptico. ¿Es uno o ambos? Presumiblemente en el caso de los glaucomas secundarios, como el pigmentario, es lo último.

Dr. Jeff Henderer: Bueno, no puedo agregar mucho a su excelente comentario. Concuerdo con usted en que hay algunas enfermedades que parecen actuar a través del aumento de la PIO (se me ocurre el pigmentario) y otras en que actúa quizás porque el nervio óptico está débil, como en el glaucoma de tensión normal. Mi suposición es que una variedad de factores pueden llevar a la enfermedad del nervio óptico que llamamos glaucoma. Lo que es seguro es que el glaucoma parece matar células a través de la vía común de la apoptosis, o suicidio celular.

P: ¿Qué es una optineurina?

Dr. Jeff Henderer: La optineurina fue el defecto descrito más recientemente; recientemente, esto es, antes del gen WDR36.

(Nota del editor: Mansoor Sarfarazi, Ph.D., profesor de genética humana y director del Laboratorio de Genética Oftálmica Molecular del Centro de Investigación Quirúrgica del Centro de Salud de la Universidad de Connecticut y sus colegas reportaron por primera vez en Science (8 de feb. de 2002) sobre glaucoma primario de ángulo abierto del adulto causado por una mutación en GLC1-E, ahora comúnmente llamado optineurina (OPTN)).

P: ¿Se ha relacionado algún gen con el glaucoma congénito en niños?

Dr. Jeff Henderer: En 1997, el Dr. Sarfarazi y colegas publicaron evidencia de que mutaciones en el gen CYP1B1 son responsables del glaucoma congénito en niños. También debería mencionar que el Dr. George Spaeth, trabajando con el Dr. Sarfarazi y otros de la Fundación de Glaucoma en Nueva York, incluyendo los Drs. Robert Ritch y Jeffrey Liebmann, también identificaron un nuevo gen del glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) del adulto en 5q22,1.

P: ¿Cómo funciona el análisis genético? ¿Un simple examen de sangre? ¿Lo cubre el seguro? ¿Qué puede predecir?

Dr. Jeff Henderer: El análisis genético es un examen de sangre o, más recientemente, un frotis de la mejilla. No estoy seguro de que lo cubra el seguro. Sería capaz de predecir el glaucoma si usted porta el gen que también tiene toda su familia con glaucoma. De otra forma, no estoy seguro si sabemos suficiente sobre la historia a largo plazo de estas mutaciones.

P: El nuevo gen de glaucoma que detectaron en mi es una nueva mutación por cambio de marco en el cromosoma 2, 1062dup16_1090del6. Involucra la duplicación de 16 bases después del nucleótido 1062 y deleción de 6 bases después del nucleótido 1090. ¿Cree usted que yo podría poner nombre a mi mutación? Se vio que puede haber causado el GPC (glaucoma primario congénito) de mi hija. Mi hija tiene el otro gen recesivo de su padre, uno común, llamado CYPB1B1.

Dr. Jeff Henderer: Me impresiona la profundidad con que se estudió esto en usted. No sé cómo se otorgan los nombres. Sería mejor hablar con los investigadores que ayudaron a identificarla.

P: Mis agradecimientos a laboratorios Quest, que hicieron el estudio sin costo.

Dr. Jeff Henderer: ¡Bien por laboratorios Quest!

P: Voy a ser la primera mujer en el mundo en realizar un análisis en mi embarazo gemelar en busca de la mutación de glaucoma (en cada uno de mis hijos) para diagnóstico prenatal. Sabré en dos semanas si ellos tienen o no las dos mutaciones (recesivas).

Dr. Jeff Henderer: Nunca he oído sobre eso y estoy impresionado.

P: Fue un evento de 1 en 10.000 nacimientos que mi pequeña hija tuviera glaucoma.

Dr. Jeff Henderer: Buen punto. La incidencia de glaucoma congénito es de alrededor de 1 en 22.000.

P: ¿Se han encontrado genes para el glaucoma por cierre angular?

Dr. Jeff Henderer: El glaucoma por cierre angular sigue siendo un gran problema. No es común en Estados Unidos, de manera que es difícil encontrar familias para este tipo de estudios. Pero es un enorme problema en otras partes del mundo, por lo que asumo que se está trabajando en ello.

P: ¿Debería realizarse estudio genético a los hijos de padres con glaucoma de ángulo abierto, asumiendo que éste existe?

Dr. Jeff Henderer: Bueno, hasta ahora se han identificado decenas de mutaciones específicas. Algunas no parecen causar glaucoma como las demás. Supongo que es razonable extraer su sangre, de manera que cuando sepamos mejor dónde buscar, exista la oportunidad de realizarle la prueba, incluso más adelante en el futuro. Se promovió un examen genético hace algunos años. No estoy seguro si aún está disponible y tampoco estoy seguro si alguien alguna vez lo solicitó.

P: Tengo el Síndrome Uña-Rótula (SUR) en el cromosoma 9. A los pacientes con SUR nos falta la proteína lmx1b, lo que afecta la membrana basal glomerular de los riñones y también puede afectar la malla trabecular. Así, el glaucoma es parte del SUR en nuestra familia.

Dr. Jeff Henderer: Me alegra que haya mencionado el SUR. Hay unas pocas enfermedades raras (la suya califica como rara para mí) donde se ha identificado el gen. Otro sería el Axenfeld-Rieger.

P: Tengo 57 años, mi hijo tiene 21 años y ambos tenemos glaucoma. Hace treinta años a mi padre, quien murió poco después de sus 60 años, se le diagnosticó glaucoma. ¿Nos recomendaría a mi hijo y a mi realizarnos una prueba genética por las próximas generaciones?

Dr. Jeff Henderer: Bueno, eso sería útil si usted supiera qué mutación porta. Si ambos pudieran ser estudiados en busca de las mutaciones conocidas y tuvieran una, entonces me hace sentido el estudiar las generaciones futuras en busca de esa enfermedad.

Eso trae a colación el tema de las pruebas pre-maritales. Estas pruebas se realizan en forma habitual en algunas comunidades debido a otras enfermedades oculares. En el glaucoma al parecer no tenemos aún suficiente información sobre las formas más comunes de la enfermedad.

P: ¿De manera que se aconsejaría a las personas no tener hijos si existe una gran posibilidad de que su descendencia pueda tener glaucoma? Eso me parece drástico.

Dr. Jeff Henderer: Estoy de acuerdo con usted. Tengo una paciente cuya madre está molesta por ser la fuente de la mutación y yo sigo diciéndole que su hija es una bella joven que sólo tiene un ojo malo. Hay cosas peores que eso. Recuerde que todos portamos algo así como media docena de mutaciones letales que, si se expresaran, serían nuestro fin. ¡Y la especie humana sobrevive!

P: ¿Hasta que esté disponible la terapia génica, tiene algo de esto alguna relevancia clínica para aquellos de nosotros que tenemos glaucoma? Por ejemplo, yo tengo glaucoma pigmentario. Fuera del ambiente de la investigación, me pregunto si alguno de mis médicos apoyaría que yo me realizara pruebas en busca de un gen defectuoso, dado que parecería ser sólo por interés académico (para mi, quizás no para mi hija).

Sé que se está desprendiendo pigmento desde la cara posterior de mi iris, pero: ¿Afectaría el curso de mi tratamiento el saber si existe un defecto genético subyacente en el epitelio pigmentario de mi iris o si sólo existe una razón anatómica para que se frote el iris contra el cristalino y su zónula? Al parecer seguiré instilando Xalatan para controlar la PIO. Un defecto genético parece sólo una preocupación académica.

Dr. Jeff Henderer: Estoy totalmente de acuerdo con usted. Me parece que especialmente en su condición (y en el caso de su hija) usted nace de la manera en que nace. Puede cambiar la dispersión de pigmento con una iridotomía láser y si se hace tempranamente en su vida, creo que podría eliminarse cualquier dispersión de pigmento y detener la enfermedad, dado que es una enfermedad anatómica. No es tan fácil hacerle una malla trabecular nueva al paciente promedio.

Moderator: Muchas gracias Dr. Henderer por su tiempo y por compartir su conocimiento con nosotros.

Dr. Jeff Henderer: Esta ha sido una buena conversación. Espero que haya sido de ayuda.

Nota: En una fecha posterior, el Dr. Henderer amablemente amplió sus comentarios en la sala de chat, como sigue:

Creo que el futuro de la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas dice relación ya sea con la terapia génica (tanto el reemplazo de genes como la activación de genes) o con la “personalización” genética (es decir, personalizar la terapia médica a los perfiles genéticos o usar los perfiles genéticos para predecir de manera más exacta la probabilidad de enfermedad y la severidad de la enfermedad). O quizás, una combinación de las dos.
Se han dado primeros pasos importantes en algunas de estas áreas. Recuerdo un póster de la ARVO sobre un vector viral que podía infectar células de la malla trabecular, ofreciendo esperanza sobre la administración de copias de reemplazo de un gen defectuoso a ojos enfermos.

Por lo que sé, el reciente trabajo en ratas sobre la regeneración del nervio óptico usando un modelo knock-out (los investigadores alteraron genéticamente a la rata para apagar un gen supresor del crecimiento neural) fue la primera vez en que alguien ha demostrado regeneración del nervio óptico. Por supuesto no es posible en este momento desactivar cualquiera de nuestros genes, pero este experimento al menos probó que es posible la regeneración del sistema nervioso central en vertebrados.

Esta información, combinada con el trabajo de Christopher Reeve sobre médula espinal, ofrece la primera esperanza tangible de que algún día seremos capaces de revertir la ceguera por glaucoma, y no sólo prevenir la ceguera. Una creciente cantidad de trabajo se refiere a buscar perfiles genéticos para ver quién puede responder a medicamentos y quién parece empeorar a pesar del tratamiento.

Un trabajo reciente de Francia analizó un perfil genético y encontró que los medicamentos no actuaron bien en este genotipo y la cirugía era una mejor opción. El Dr. Doug Rhee y probablemente otros también, han estado trabajando en modelos de cultivos tisulares para determinar si ciertos medicamentos funcionan. El Dr. George Spaeth publicó un trabajo muy importante (pero me temo que quizás en gran medida omitido o ignorado) documentando cómo un grupo de pacientes de su consulta con una mutación genética determinada progresaron a una tasa mucho mayor que aquellos que no tenían esta mutación.

Estos esfuerzos representan los primeros trabajos sobre “terapia” génica para glaucoma. Y ni siquiera he mencionado todo el trabajo que se está realizando en Israel para crear una vacuna contra el glaucoma (asumiendo que el glaucoma es una enfermedad autoinmune). Por el momento, ninguno de estos temas ayuda a nadie en realidad. Sólo podemos analizar comercialmente en busca de una mutación asociada a glaucoma. Este examen estaba disponible, pero por lo que sé nadie lo pide, por lo que no estoy seguro de si aún lo está.

Recién hemos comenzado a razguñar la superficie en lo que se refiere a catalogar los defectos genéticos asociados con glaucoma. No sabemos cómo interactúa el ambiente con los genes para producir enfermedad. En otras palabras, nuestro conocimiento es tan incompleto que no sabemos qué examinar. Incluso la mutación más común se encuentra presente sólo en el 4% de los casos de glaucoma primario de ángulo abierto en adultos. Es más, no tenemos idea sobre qué papel juega esta proteína normalmente y por qué una copia anormal podría asociarse con, o llevar a la enfermedad. No tenemos idea sobre cómo predecir si la mutación llevará a la enfermedad. Lo único que hemos hecho es identificar mutaciones en algunas familias con glaucoma. ¡Pero es un comienzo!

Mi presentimiento es que algún día ya no tendremos una enfermedad “glaucoma de ángulo abierto”. En su lugar tendremos una familia de mutaciones genéticas que acarrean un riesgo conocido de desarrollar una degeneración primaria del nervio óptico (la definición de glaucoma de Doug Anderson) y habremos definido algoritmos de tratamiento, en forma similar a como algunos subtipos de cáncer de mama responden a un agente de quimio y no a otro. Seremos capaces de bloquear proteínas supresoras de crecimiento neural y así regenerar los tejidos del nervio óptico y seremos capaces de bloquear la apoptosis de las células nerviosas existentes. Bajar la PIO será sólo parte del tratamiento.

Creo que esto va a ayudar a los pacientes, pero no estoy seguro de cómo ayudará a un mundo progresivamente estratificado entre ricos y pobres con recursos limitados. En paralelo a los avances médicos, deberá haber leyes de privacidad claras para proteger los individuos con “defectos” genéticos de la discriminación.

Por ejemplo, nadie aceptará realizarse un perfil genético si esto significa que usted perderá su seguro de salud debido a que nació con una afección preexistente que significa que podría enfermar algún día. Próximamente se realizará la primera amniocentesis para buscar la mutación de un gen asociado con glaucoma congénito. Yo también querría saber, pero: ¿Podrán tener seguro esos niños? Con la explosión de los gastos en salud con los baby-boomers (generación nacida en la explosión demográfica post segunda guerra mundial) debido al volumen de personas y al aumento de la expectativa de vida, usted puede imaginar la presión por parte de empleadores, aseguradores y del gobierno por controlar los costos. Se puede incluso visualizar escenarios peores, dado que la genética puede fácilmente desviarse a una forma de destacar las diferencias entre seres humanos en lugar de cómo somos todos iguales.